普朗医疗器械公司1月13日讯 患者出现肝硬化腹水或肝衰竭而引发的功能性肾衰竭就是肝肾综合症，生化分析仪检测显示其突出特征是内脏动脉血管扩张，外周血管阻力降低从而导致肾血管强烈收缩，肾功能严重受损，其具体发病机制非常复杂。

　　过去对HRS的传统内科治疗方法包括给予等渗盐水、葡萄糖、低分子右旋糖酐、全血、血浆、白蛋白扩容，同时应用血管活性药物（多巴胺、山莨菪碱）及丹参等治疗，并没有取得肯定的疗效。近年来，由于对HRS发病机制的认识不断加深，其药物治疗有了新的发展，缩血管药物代替多巴胺等成为HRS临床内科治疗的研究热点。此类药物主要通过收缩已显著扩张的内脏动脉血管床，改善血液动力循环，增加外周动脉阻力，抑制内源性血管收缩系统，从而增加肾血流量和肾小球滤过率（图）。目前研究最多的药物主要有垂体后叶素类似物（特利加压素）、α-肾上腺素能受体激动剂（去甲肾上腺素和米多君） 和生长抑素类似物（奥曲肽）。此外，多个临床研究提示，缩血管药物联合白蛋白输注比单独使用缩血管药物的疗效好。

　　特利加压素

　　特利加压素是加压素的衍生物，作用于血管平滑肌细胞上的V1血管加压素受体，其缩血管作用选择性强，使内脏血流转向体循环，血压升高，进而使肾灌注增加，内源性缩血管系统活性下降，肾血流量和肾小球滤过率增加。

　　多个独立临床研究结果提示，特利加压素联合白蛋白输注治疗Ⅰ型HRS的效果较好。一项大样本多中心随机对照研究结果显示：治疗组（特利加压素联合白蛋白输注）成功治疗的患者数目是安慰剂组（安慰剂联合白蛋白输注）的2倍（25%对12.5%）；治疗组的肌酐水平下降幅度明显高于安慰剂组；治疗组HRS明显逆转（33.9%对12.5%，P＝0.008）；治疗组与安慰剂组不良反应发生率相似。

　　这与另外一项大样本多中心随机对照研究结果一致，两项研究均提示：特利加压素联合白蛋白治疗Ⅰ型HRS是安全有效的；停用特利加压素后，HRS复发少见；既使停药后复发，再次用药依然有效；该药作用时间长，不良反应少，缺血性疾病发生率低；治疗有效的患者比治疗无效的患者短期生存率提高明显；治疗可改善肝移植前肾功能，降低移植后并发症的发生率和病死率。

　　以上多个研究报告均提示白蛋白可增强缩血管药物治疗效果，这可能与白蛋白可以扩容，增加血容量和心输出量，改善循环系统功能有关。

　　此外，值得注意的是，肝衰竭并发HRS患者预后特别差，多数在未进行肝移植前就死亡，血管收缩剂联合白蛋白输注可缓解病情，延长患者的生存时间，但对于急性肝衰竭患者，要谨慎使用血管收缩剂，以免因脑血流量增加而加重脑水肿。

　　目前关于特利加压素的临床研究大多是在Ⅰ 型HRS 患者中进行的，关于缩血管药物治疗Ⅱ型HRS的研究较少。有报告显示，特利加压素联合白蛋白输注可改善60%~70%Ⅱ 型HRS患者的肾脏功能。

　　因缺乏剂量相关研究，特利加压素的应用剂量并没有统一的标准。2009年美国肝病研究学会（AASLD） 相关指南指出，特利加压素起始剂量通常为0.5~1 mg/4~6 h，一般在应用的第2周HRS就会逆转，如果没有好转，剂量可增至2 mg/4~6 h，疗程为14天左右。白蛋白用量约20~40 g/d，部分研究者根据中心静脉压来决定白蛋白的使用剂量， 以防造成液体超负荷。2010年欧洲肝脏研究学会（EASL）肝硬化腹水指南推荐治疗HRS的缩血管药物剂量与美国指南基本相似。

　　去甲肾上腺素

　　去甲肾上腺素为α-受体激动剂，对动静脉均有收缩作用。早期有学者采用去甲肾上腺素与白蛋白加呋噻米治疗Ⅰ型HRS，83%的患者恢复，平均恢复时间为7天。

　　夏尔马（Sharma）等在观察去甲肾上腺素和特利加压素治疗Ⅰ型HRS患者临床效果时发现，两组在血肌酐下降、肌酐清除率增加、肾素活性下降、尿量增加方面都有显著改善，且两组均有1名患者发生缺血性心肌病。研究者认为，去甲肾上腺素治疗Ⅰ型HRS患者，与特利加压素一样是安全有效的，而且去甲肾上腺素更廉价。去甲肾上腺素在HRS临床治疗的应用方面仍有待大规模试验进一步研究。

　　奥曲肽和米多君

　　奥曲肽是人工合成的八肽生长抑素类似物，选择性的作用于内脏血管平滑肌，具有血管收缩作用，能够抑制某些舒血管物质（如胰高血糖素、P物质、钙调素基因相关肽等）的活性，减少内脏高动力循环，降低门脉高压，进而增加外周血管阻力，改善有效循环血容量相对不足。

　　米多君是一种口服α-受体肾上腺素能激动剂，对未合并HRS的肝硬化腹水患者有改善全身血流动力学、肾灌注和肾功能的作用。奥曲肽和米多君单独治疗HRS的效果不好，两者联合加白蛋白输注治疗可逆转HRS患者病情。有研究显示，联合应用奥曲肽、米多君和白蛋白输注治疗Ⅰ型和Ⅱ型HRS患者，能明显改善其肾功能（肌酐清除率、肾血浆流量、肾小球滤过率及尿钠排泄量），提高短期生存率。

　　2009年AASLD新版成人肝硬化腹水治疗指南推荐米多君联合奥曲肽及白蛋白输注，用于治疗Ⅰ型HRS。

　　肾血管扩张剂和其他药物

　　多巴胺和米索前列醇在治疗HRS方面临床效果不好，已不再推荐使用。而乙酰半胱氨酸、κ阿片受体激动剂、内皮素-1受体拮抗剂、白三烯等药物治疗HRS目前确切疗效尚不清楚，随着深入研究，其有可能成为治疗HRS的新药。

　　TIPS和肝移植

　　目前，HRS治疗方案中去除了过去使用的扩血管药物如多巴胺等。改善肝功能、应用缩血管药物、经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）等综合治疗成为较实用的方法，而肝移植是HRS患者唯一确实有效的治疗手段。

　　缩血管药物是HRS患者肝移植前的过渡治疗，可改善肝移植后的疾病预后。研究提示，只接受特利加压素治疗而不行肝移植的HRS患者（包括Ⅰ型和Ⅱ型HRS）均有高达100%的死亡率，这表明内科药物治疗也仅仅是一种姑息治疗。因此，在应用缩血管药物治疗前，要评估患者是否符合肝移植的标准。